该批准基于II期PHAROS试验结果。该研究显示，BRAFTOVI® + MEKTOVI®联合疗法对BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者具有显著的临床获益：对于未接受过治疗的患者，客观缓解率（ORR）为75%，对于曾接受过治疗的患者，ORR为46%[1]-[3]。其安全性特征与已获批的转移性黑色素瘤适应症的安全性一致[1]。 此次批准参考了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）于7月25日发布的肯定意见。
法国卡斯特尔2024年9月23日 /美通社/ -- 皮尔法伯2024年8月30日宣布，欧盟委员会（EC）已批准BRAFTOVI® （恩考芬尼）与MEKTOVI® （比美替尼）联合用于治疗携带BRAFV600E突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。此次批准基于II期PHAROS试验的结果，该试验是一项全球性、开放标签、多中心、非随机试验，旨在确定BRAFTOVI® + MEKTOVI®对未接受过治疗和之前接受过治疗的BRAFV600E 突变转移NSCLC患者的疗效和安全性。[1]
皮尔法伯首席执行官Eric Ducournau表示："我们很高兴能够将BRAFTOVI®（恩考芬尼）与MEKTOVI®（比美替尼）联合治疗扩展到欧洲患有BRAFV600E 突变的晚期NSCLC成年患者。目前BRAFV600E突变的NSCLC患者可选择的靶向治疗方法有限，因此此次批准是一个重要的里程碑，因为BRAFTOVI® + MEKTOVI®将为这些患者提供其他有效的靶向治疗选择。"
欧盟委员会基于欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）于7月25日发布的肯定意见做出该决定，并参考了II期PHAROS 试验结果[ 1] -[ 3] 。在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），试验的主要终点【由独立放射学审查（IRR）确定的客观缓解率（ORR）】已达到要求。在未接受过治疗的患者群体（59人）中，ORR为75%（95% CI：62，85），其中包括15%的完全缓解（CR）和59%的部分缓解（PR）[ 1] -[ 3] 。更新结果显示，在额外10个月的随访后，64%的患者在至少12个月内维持了缓解，持续时间中位数（mDOR）为40个月（95% CI：23.1，无法估计[NE]）[ 2] ,[ 3] *。
对于曾接受过先前治疗的患者（39人），IRR确定的ORR为46%（95% CI：30 63），包括10%的CR和36%的PR[ 1] 。更新结果显示，在额外10个月的随访后，44%的患者在至少12个月内维持了缓解，mDOR为16.7个月（95% CI：7.4，NE）[ 2] ,[ 3] *。
在PHAROS试验中观察到最常见的治疗相关不良反应（TRAE ≥20%）包括恶心（50%）、腹泻（43%）、疲劳（32%）和呕吐（29%）。有14%的患者出现治疗相关的严重不良事件（AE），最常见的是结肠炎（3%）。报告的一例5级治疗相关不良事件（TRAE）为颅内出血[ 1] 。
"欧洲委员会的批准凸显了我们在肺癌等未满足需求疾病领域不断致力于带来实质性变化的承诺"，皮尔法伯医疗、患者及消费者事务负责人Núria Perez-Cullell表示。"通过与辉瑞的长期合作伙伴关系，我们能够利用自身的能力和经验，为BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者提供这一创新的联合疗法。我们将继续致力于发挥临床开发项目的全部潜力，以便继续向欧洲患者提供前景广阔的靶向肿瘤药物。"
2023年10月12日，皮尔法伯合作伙伴辉瑞公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准BRAFTOVI® + MEKTOVI®用于治疗经FDA批准检测发现的BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成年患者。[ 4] BRAFTOVI® + MEKTOVI®目前在欧洲及其他国家已获批准用于治疗携带BRAFV600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。[ 5] ,[ 6] 此外，BRAFTOVI®与西妥昔单抗（cetuximab）联合在欧洲及其他国家也获批准用于治疗先前接受过系统治疗的带有BRAFV600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成年患者[ 5] 。
*在将新抗癌治疗视为事件（与疾病进展和死亡一起）进行敏感性分析后，治疗前未接受过治疗的患者中，mDOR为23.1个月（14.8，NE），而先前接受过治疗的患者中为12.0个月（6.3，NE）[ 2] 。
关于PHAROS
PHAROS（NCT03915951）是一项正在进行的开放标签、单臂、多中心、非随机的II期临床试验，旨在确定BRAFTOVI®（恩考芬尼450mg QD）联合MEKTOVI®（比美替尼45mg BID）在98名携带BRAFV600E突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。这些患者包括从未接受过治疗和接受过铂类化疗和/或抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。突变通过患者当地实验室进行下一代测序或聚合酶链反应检测来确定。主要终点为根据RECIST v1.1通过独立放射学审查（IRR）确认的ORR；次要目标包括缓解持续时间（DoR）、PFS和OS等其他疗效终点以及安全性。该试验在意大利、荷兰、韩国、西班牙和美国的56个研究机构进行。
PHAROS试验由辉瑞公司赞助，并在皮尔法伯的支持下进行。
关于BRAFV600E突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，全球每年有超180万人死于肺癌[ 7] 。在全球范围内，肺癌占所有癌症的12.4%，每年新发病例超过240万。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%[ 8] ,[ 9] 。
目前，估计多达69%的晚期NSCLC患者在多个基因中存在可靶向治疗的突变[ 10] 。
大约1-2%的NSCLC病例存在BRAFV600E突变。[ 11] 它们通过改变MAP激酶（MAPK）信号通路，刺激肿瘤细胞生长和增殖。研究表明，与仅抑制BRAF相比，同时抑制BRAF和下游的丝裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的缓解率。[ 1] ,[ 12]
精准医学在携带基因变异的NSCLC患者的治疗方面取得了巨大进展，例如通过生物标志物检测可发现的BRAFV600E 突变。[ 13] ,[ 14] 近年来，随着靶向治疗的进步和生物标志物检测的广泛使用，NSCLC的死亡率已显著降低。[ 15]
关于BRAFTOVI®+MEKTOVI®
BRAFTOVI®（恩考芬尼）是一种强效且具有高度选择性的BRAF抑制剂，其药理特征与其他BRAF抑制剂不同；MEKTOVI®（比美替尼）是一种强效且具有选择性的MEK抑制剂。这两种药物通过抑制MAPK通路中的激酶来发挥作用，从而产生具有临床相关性的抗肿瘤活性。MAPK通路在BRAFV600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中会被持续性地激活。已有研究证明，许多癌症都出现了该通路激活不受控制的现象，包括黑色素瘤、结直肠癌（CRC）和NSCLC[ 1] ,[ 16] 。
2018年，欧盟委员会批准BRAFTOVI®+MEKTOVI®用于治疗具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。该批准是基于随机、主动对照、开放标签、多中心III期COLUMBUS试验的结果。
2020年，BRAFTOVI®获得欧盟批准，与西妥昔单抗联合用于接受过系统治疗、携带BRAFV600E突变的转移性结直肠癌成年患者。该批准是基于随机、主动对照、开放标签、多中心III期BEACON CRC试验的结果。
辉瑞拥有BRAFTOVI®和MEKTOVI®在美国、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中东地区所有国家的独家商业权利。小野制药有限公司拥有这两种产品在日本和韩国的独家商业权，Medison拥有以色列的独家商业权，皮尔法伯拥有这两种产品在所有其他国家（包括欧洲和亚太地区）的独家商业权。
与BRAFTOVI®和MEKTOVI®使用有关的完整产品信息和安全信息均载于《产品特性摘要（SmPC）》中。该概要已在欧洲公共评估报告（EPAR）中发布，并有所有欧盟官方语言的版本可供阅览。和
References
[1] Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.2023;41:21,3700-3711.
[2] BRAFTOVI® Summary of Product Characteristics. Pierre Fabre Médicament, August 2024.
[3] MEKTOVI® Summary of Product Characteristics. Pierre Fabre Médicament, August 2024.
[4] Pfizer Inc. U.S. FDA Approves Pfizer's BRAFTOVI® + MEKTOVI® for BRAF V600E-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: braf-v600e. Last accessed: July 2024.
[5] European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Available at: Last accessed: July 2024.
[6] European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics. Available at: Last accessed: July 2024.
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[11] Planchard, D., Sanborn, R.E., Negrao, M.V. et al. BRAFV600E-mutant metastatic NSCLC: disease overview and treatment landscape.
npj Precis. Onc. 8, 90 (2024).
[12] Yan N, Guo S, Zhang H, et al. BRAF-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Current Treatment Status and Future Perspective. Front Oncol. 2022;12:863043. doi: 10.3389/fonc.2022.863043.
[13] Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29(Suppl. 4), iv192-iv237. Doi:10.1093/annonc/mdy275.
[14] König D, Savic Prince S, Rothschild SI. Targeted therapy in advanced and metastatic non-small cell lung cancer. An update on treatment of the most important actionable oncogenic driver alterations. Cancers. 2021;13(4), 804. doi:10.3390/cancers13040804.
[15] Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383(7), 640–649. doi:10.1056/NEJMoa1916623.
[16] Delord J-P, et al. Phase I Dose-Escalation and -Expansion Study of the BRAF Inhibitor Encorafenib (LGX818) in Metastatic BRAF- Mutant Melanoma. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5339-5348.
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